Annesi Susan Duggan eski bir oyuncu ve İngilizce öğretmeni, babası Harry Hyra matemantik öğretmeni olan Meg Ryan Fairfield, Connecticut'ta doğdu. Dana, Annie ve Andrew Hyra adlarında 3 kardeşi vardır. Anne ve babası 1976'da ayrıldı. Bethel Lisesi'nden 1979'da mezun oldu. Önce Connecticut Üniversitesi, sonra da New York Üniversitesi'nde gazetecilik okudu. Okul yıllarında ekstra para kazanmak için girdiği oyunculukta başarılı olunca mezuniyetine 1 dönem kala okulu bıraktı. As The World Turns dizisinin yanında Top Gun, Promised Land, D.O.A. gibi filmlerle ününü artırdı. İlk büyük çıkışını 1989 yapımı When Harry Met Sally filmiyle yaptı. Başrolünü Billy Crystal ile paylaştığı ve Sally karakterini canlandırdığı bu film Ryan'ı Hollywood'un romantik komedi yıldızları arasına sokarken, kendi türünün klasikleri arasına girdi.

1991'de The Doors filminde oynayan Ryan, 1993'te başrolü Tom Hanks'le paylaştığı Sevginin Bağladıkları (Sleepless in Seattle) filmiyle bir başka romantik komedi klasiğinde yer aldı. 1990'larda Fransız Öpücüğü, Mesajınız Var, Melekler Şehri gibi büyük gişe başarılarına imza atmış filmlerde oynadı. 2000'lerde Kate & Leopold, In the Cut, Against the Ropes gibi filmlerde oynasa da eski başarısından uzak kaldı. 2015 yapımı Ithaca filmiyle ilk yönetmenlik deneyimini yaşadı.

Aktör Dennis Quaid ile 10 yıl (1991-2001) evli kalan Ryan'ın bu evlilikten 1992 doğumlu Jack Quaid adında bir oğlu oldu. Ayrıca 2006 yılında, Çin doğumlu 14 aylık bir kız çocuğunu evlat edindi ve kızına Daisy True adını verdi.