1978'de Connecticut'ın Fairfield kentinde doğdu. Babası R. James Long, Fairfield Üniversitesi'nde Felsefe ve Latince hocasıydı. Annesi Wendy Lesniak ise tiyatro oyuncusuydu. 3 kardeşiyle beraber Fairfield'da büyüdü. Vassar College'da okuduğu yıllarda arkadaşlarıyla kurduğu skeç topluluklarında oynadı. Film sektörüne ise daha çok mezun olduktan ağırlık verdi. İlk büyük çıkışını 2001'de 'Jeepers Creepers' adlı korku-gerilim filmiyle yaptı. En İyi Genç Oyuncu dalında Saturn Ödülü'ne aday gösterildi. Bu arada 2000'den 2004'e kadar Ed adlı dizide Warren Cheswick rolünde oynadı. Ardından Herbie: Fully Loaded (2005), Accepted (2006) Live Free or Die Hard (2007) ve He's Just Not That into You (2009) gibi filmlerle yıllar içinde önemli bir popülerlik kazandı. 2006'dan 2009'a kadar televizyonlarda yayınlanan Apple'ın Get A Mac reklamlarında The Mac Guy olarak gözükmesiyle de akıllarda yer etti.

Oyunculuğunun yanında seslendirme sanatçısı da olan Long, F Is for Family ve Skylanders Academy gibi dizilerde önemli karakterleri seslendirdi.

Drew Barrymore ve Amanda Seyfried gibi isimlerle birliktelikler yaşayan Long, 2016'da İskoç Lauren Mayberry ile yaşamaya başladı.