1979'da San Diego'da, grafik tasarımcısı Valerie Jill ve avukat Mark Alan Brody çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi. Sean ve Matthew adlarında ikiz erkek kardeşleri vardır. Gençlik yıllarında Kaliforniya'da yüzücülük ve sörfçülük yaptı. Scripps Ranch Lisesi'nde okudu. Üniversitede 1 yıl okuduktan sonra okulu bırakarak 1999'da oyuncu olma hayaliyle Hollywood'a taşındı. American Pie, The Ring, Mr. and Mrs. Smith gibi filmlerde küçük rollerde oynadı. 2003'te başlayan The O.C. dizisinin başrolündeki Seth Cohen karakterini canlandırmaya başladıktan sonra büyük şöhret kazandı. Jennifer's Body, Çığlık 4, The Oranges, Lovelace, Sleeping with Other People gibi filmlerde yer aldı. 2016'da başlayan StartUp dizisinde başrolü Martin Freeman ile paylaştı.

2014'te aktris Leighton Meester'la evlenen oyunun 2015 doğumlu Arlo Day Brody adında bir kızı bulunmaktadır.